Genetik Eine Einführung Analyse in X-chromosomal-rezessiv Störungen zu Risiko

Eine Einführung in die Risikoanalyse in Inherited X-chromosomal rezessiv Disorders

Einführung

In X-chromosomale Störungen, wird die Risikoanalyse im Allgemeinen für zwei Gründe:

Ein betroffener Mann mit Hämophilie existiert innerhalb einer Familie und die weiblichen Mitglieder in diesem verwandten Wunsch festzustellen, ob sie Hämophilie Träger sind oder nicht.

Die Risikobewertung wird durch eine Analyse durchgeführt:

- die Stamm
- der Phänotyp
- die Genotype

Principles
Stammanalyse

Richtlinien zur Stammbaum Zeichnung und Empfehlungen zur standardisierten Nomenklatur Menschenstammbaum - siehe Referenzen. Verschiedene Pakete sind für die Erstellung Familie Abstammungen verfügbar - siehe Referenzen

Obligat Träger von X-chromosomal-rezessiv Disorders

In Hämophilie A oder B, veranschaulichen die vier Abstammungen unter dem Begriff der obligaten Trägerschaft d.h. einem weiblichen ein Träger der abnormen F8 F9 oder Gen aus dem Stammbaum sein muss. Dies setzt natürlich voraus, richtig Vaterschaft.

Bayes-Analyse unter Verwendung Stammdaten:
Stamm 5

So - Bayes-Theorem oder Gesetz besagt:
1. Wenn die frühere Wahrscheinlichkeit eines Vorkommnisses C bezeichnet wird als P (C) und
2. Stand der Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses C nicht auftritt, bezeichnet als P (NC) und
3. die bedingte Wahrscheinlichkeit einer Beobachtung O auftretenden wenn C auftritt, ist, P (O / C) und
4. die bedingte Wahrscheinlichkeit einer Beobachtung O auftretenden wenn C nicht auftritt, P (O / NC) ist
5. dann die Gesamtwahrscheinlichkeit des Ereignisses C gegeben O, entspricht:

6. und die Gesamtwahrscheinlichkeit von Vorkommnisse C nicht equals:

Wir können diese Informationen in Stamm 5, um das Risiko zu etablieren, II-3 ist oder kein Träger von Hämophilie. Bayes-Analyse beginnt in der Regel mit sich gegenseitig ausschließende Hypothesen - in diesem Fall, ob II: 3 ein Träger von schwerer Hämophilie A ist oder nicht. Jede Hypothese wird als eine Spalte in einer Tabelle festgelegt.

II: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

Vor Wahrscheinlichkeit:
1. Der Stand der Wahrscheinlichkeit II: 3 ein Träger sein, ist 1/2 1/2 als sie eine Chance zu erben das anormale X-Chromosom von ihrer Mutter hat, die die F8-Gen-Mutation führt.
2. Die Gefahr des II: 3 kein Träger ist, ist auch 1/2, als sie eine 1/2 Chance zu erben das normale X-Chromosom von ihrer Mutter hat, die nicht die F8-Gen-Mutation trägt.

Bedingte Wahrscheinlichkeit:
1. Die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass II: 3 ist ein Träger, wenn sie das X-Chromosom von ihrer Mutter erben, die das abnormal F8-Gen trägt, ist 1 das heißt sie ist ein Träger sein muß, wenn sie das anormale F8-Gen erbt.
2. Die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass II: 3 ist ein nicht Träger, wenn sie das X-Chromosom von ihrer Mutter nicht erben, die das abnormale F8-Gen trägt, ist fast 1, dh sie keinen Träger sein kann, wenn sie nicht das anormale F8-Gen erben, aber sie könnte eine neue Mutation in ihrem F8-Gen entwickeln. Wenn II: 3 kein Träger die bedingte Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Sohn normal sein würde, ist [1-μ] wobei μ die F8-Genmutation Rate bei Frauen ist. Dies ist ein äußerst geringes Risiko [im Bereich von 1 / 10.000] und die Berechnungen vereinfachen wir dies ignoriert und angenommen die Wahrscheinlichkeit ist,

Gemeinsame Wahrscheinlichkeit:
1. Die gemeinsame Wahrscheinlichkeit der Beobachtung (O) auftritt, wenn Ereignis auftritt C berücksichtigt sowohl die frühere Wahrscheinlichkeit und die bedingte Wahrscheinlichkeit und wird durch Multiplikation der beiden Ereignisse abgeleitet z.B. 1/2 x 1 = 1/2.
2. Ebenso ist die gemeinsame Wahrscheinlichkeit der Beobachtung (O) auftretenden Ereignisses, wenn C nicht übernimmt sowohl die frühere Wahrscheinlichkeit berücksichtigt nicht auftritt und die bedingte Wahrscheinlichkeit und wird durch Multiplikation der beiden Ereignisse abgeleitet z.B. 1/2 x 1 = 1/2.

Finale [oder posterior] Probability
1. Die endgültige oder posteriori-Wahrscheinlichkeit der Beobachtung (O) auftretendes Ereignis, wenn C aus der Verbundwahrscheinlichkeit (1/2), dividiert durch die Summe der gemeinsamen Wahrscheinlichkeiten (1/2 + 1/2 = 1) = 1 abgeleitet auftritt / 2.
2. Ebenso ist die End- oder posteriori-Wahrscheinlichkeit der Beobachtung (O) auftretendes Ereignis, wenn C nicht auftritt, von der Verbindungswahrscheinlichkeit (1/2), dividiert durch die Summe der gemeinsamen Wahrscheinlichkeiten (1/2 + 1/2 = 1) abgeleitet ist, = 1/2.

[Anmerkung: Die Summe der letzten Beobachtungs (O) auftretendes Ereignis, wenn C auftritt und die letzte oder posteriori-Wahrscheinlichkeit der Beobachtung (OS) auftretendes Ereignis, wenn C nicht auftritt, immer 1]

Also in diesem Fall - Bayes-Analyse liefert uns keine weiteren Informationen über das Risiko, dass II: 3 ist oder keinen Träger. Unsere Berechnungen zeigen, dass das Risiko von II: 3 ist ein Träger ist 1/2 und kein Träger ist, ist auch 1/2.

Bayes-Analyse Pedigrees mit zusätzlichen Daten verwenden:
Stamm 6a

Lassen Sie uns das jetzt den Stammbaum (Stamm 6A) betrachten unten gezeigt, in dem es mehrere betroffene Männer mit schwerer Hämophilie A [VIII: C <1 IU/dL]. This is similar to Pedigree 5 but with additional family members:

III: 3 hat bereits zwei Söhne, die nicht Hämophilie haben. Wir können diese zusätzlichen Daten verwenden, das heißt die Tatsache, dass III: 3 hat zwei normale Kinder ohne Hämophilie in einer Bayes-Risikoanalyse, die Risiken zu schaffen, die III: 3 sind oder keinen Träger. Damit.

III: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

III: 3 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

1. Vor Wahrscheinlichkeit: So - im Stammbaum oben (und die Tabelle) - die frühere Wahrscheinlichkeit [P (C)], die III: 3 ein Träger von schweren Hämophilie A ist 1/2 und die frühere Wahrscheinlichkeit, dass sie sich nicht um eine Träger [P (NC)] von schweren Hämophilie A ist ebenfalls 1/2. [III: 3 hat eine 1/2 Chance zu erben oder nicht die abnorme X-Chromosom von ihrer Mutter geerbt, die die F8-Gen-Mutation trägt, je nachdem, welche der beiden X-Chromosomen sie erbt.]

2. Bedingte Wahrscheinlichkeit: III: 3 hat 2 normale Söhne.
Wenn III: 3 ist ein Träger dann ist die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass beide normal wären das heißt nicht über schwere Hämophilie A, 1/2 x 1/2 = 1/4. [Jeder Sohn III: 3 hat eine 1/2 Chance, wenn ihre Mutter ein Träger ist, der eine betroffene männliche zu sein.]
Wenn sie keinen Träger ist dann die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass beiden Söhne normal wären fast 1. Es ist nicht genau 1 ist, weil die Gefahr besteht, dass ein Sohn wegen einer neuen Mutation betroffen sein könnte.

3. Verbundwahrscheinlichkeit: die gemeinsame Wahrscheinlichkeit, die III: 3 ist ein Träger [P (C) x P (O / C)] beträgt: 1/2 x 1/4 = 1/8 und die gemeinsame Wahrscheinlichkeit, die III: 3 ist kein Träger [P (NC) x P (O / NC)] ist: 1/2 x 1 = 1/2.

Jede Beobachtung, dass diese frühere Wahrscheinlichkeit modifiziert ermöglicht bedingte Wahrscheinlichkeiten für jede Hypothese posterior Informationen wie die Ergebnisse der Trägererfassungs Studien oder in dem Stamm beschrieben unter Verwendung festgelegt werden - die Feststellung, die III: 3 hat zwei normale Jungs. Die bedingten Wahrscheinlichkeiten sind die Wahrscheinlichkeiten, dass III: 3 würde 2 unbeeinflusst Söhne haben, wenn sie einen Träger oder kein Träger war. Die sich ergebende Wahrscheinlichkeit für jede wird als die gemeinsame Wahrscheinlichkeit bekannt und wird aus der Multiplikation des Priori-Wahrscheinlichkeit durch die bedingte Wahrscheinlichkeit abgeleitet.

4. Die endgültige [oder Posterior] Wahrscheinlichkeit: Die Gesamt endgültige Wahrscheinlichkeit für jedes Ereignis wird als posterior oder relative Wahrscheinlichkeit bekannt und wird berechnet, indem die gemeinsame Wahrscheinlichkeit durch die Summe aller gemeinsamen Wahrscheinlichkeiten erhalten. Dadurch wird sichergestellt, dass die Summe aller späteren Wahrscheinlichkeiten gleich 1 wird.

Also in diesem Stammbaum - das Risiko der III: 3 ist ein Träger von schwerer Hämophilie A 1/2 basiert ausschließlich auf der Erkenntnis, dass ihre Mutter ist ein obligater Träger aber diese Wahrscheinlichkeit Änderungen 1/5, dass sie einen Träger und 4 / 5, dass sie nicht ein Träger ist, wenn wir die Tatsache zu berücksichtigen, dass sie zwei Söhne nicht betroffen hatte.

Stamm 6B

Wenn III: 3 noch einen Sohn ohne Hämophilie zu haben ist - dies würde das Risiko verringern, dass sie ein Träger ist.

III: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

Das Risiko also, dass III: 3 ist ein Träger, wenn sie drei nicht betroffene Jungs haben, ist 1/9 und das Risiko, dass sie keinen Träger ist 8/9. So können Sie sehen, dass die Abstammungsdaten die Wahrscheinlichkeit signifikant verändern kann, dass jemand ist oder kein Träger. Die Interpretation der Daten Abschnitt werden Sie mit zusätzlichen Abstammungen bieten zu analysieren.

Bayes-Analyse in Familien gibt es nur eine einzige betroffene männlich:
Stamm 7a

Die Wahrscheinlichkeit, dass jedes weibliche Träger ist aus der Formel abgeleitet werden:

- wobei μ die Mutationsrate bei Frauen ist, v ist die Mutationsrate bei Männern und f ist die biologische Fitness das heißt die Fähigkeit, gesunde Kinder zu reproduzieren und haben.
f kann variieren zwischen 0 - eine letale Mutation (wie dies der Fall bei einigen X-verknüpften Erkrankungen wie Duchenne-Muskeldystrophie ist) und 1 - das normale Allel. Eine biologische Fitness von 0,5 bedeutet, dass diese Männer nur halb so viele Kinder wie ihre nicht betroffenen Männer Geschwister oder gesunden Männern in der Bevölkerung haben.

Deshalb - wenn wir den oben Stammbaum, dass f = 0,5 und v = 10, dann ist die frühere Wahrscheinlichkeit eines weiblichen annehmen ein Träger zu sein, ist:

- wo μ ist die Mutationsrate bei Frauen. So gibt es eine frühere Wahrscheinlichkeit von 46μ, dass jede Frau, die ein Träger ist. Denken Sie daran - dies setzt voraus, dass die biologische Fitness ist nicht Null (0) und dass es ein Unterschied in Mutationsraten zwischen Frauen und Männern ist. Wenn die biologische Fitness Null ist, und es gibt keinen Unterschied in den Mutationsraten zwischen männlichen und weiblichen Gameten dann vereinfacht sich die Formel 4μ.

Um das Risiko, daß II ableiten: 2 ist ein Träger in Stamm 7a, das Risiko für I: 2 zu berechnen:

I: 2 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

I: 2 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

So - aus dem Stammbaum und unter Berücksichtigung sowohl die biologische Fitness und den Unterschied in den Mutationsraten zwischen männlichen und weiblichen Gameten I: 2 ist sehr wahrscheinlich, ein Träger von Hämophilie A [23/23 = 95%) sein. Dies wird durch eine Reihe von Studien bestätigt, die in Familien haben gezeigt, dass mit einem einzigen Mann mit Hämophilie, die Mutter ist ein Träger in etwa 85-90% der Fälle.

Wir können nun diese Daten verwenden, um das Risiko zu etablieren, dass II: 3 ein Träger ist oder nicht. Das Risiko, dass sie ein Träger von schweren Hämophilie A ist 23/24 x 1/2 = 22/48.

Stamm 7b

I: 2 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

I: 2 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

Also - wenn ich: 2 ist ein Träger, die Wahrscheinlichkeit, dass II: 2 keinen Träger ist 176/230 = 76,5%.
Wenn I: 2 ist kein Träger, die Wahrscheinlichkeit, dass II: 2 ist kein Träger ist 4/5 = 80%.

Die Einbeziehung phänotypische und genotypische Daten in Bayes-Risk-Berechnungen

Wir können die Komplexität dieser Berechnungen erhöhen [erheblich] durch zusätzliche phänotypische Daten hinzufügen [z Die Ergebnisse des FVIII - VWF: Ag-Assays] und genotypische Daten [z.B. die Ergebnisse der genetischen Kopplungsstudien.]

A. phänotypische (Koagulation) Daten: Im folgenden Stammbaum [Stamm 6A] mit schwerer Hämophilie A, II: 3 Wünsche ihrer Trägerstatus und ihr Risiko, Kinder mit schwerer Hämophilie A zu etablieren

II: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

II: 3 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

Wenn wir nun die Ergebnisse der Faktor-Assays erhalten [VIII: C und VWF: Ag-Daten] und diese zeigen einen VIII: C / VWF: Ag-Verhältnis von 0,63. Aus früheren Messungen von VIII: C und vWF: Ag und einer Berechnung des VIII: C / vWF: Ag-Verhältnis in einer Kohorte von obligaten Trägern von Hämophilie A und von normalen Frauen, wurden 3/4 obligate Träger finden eine VIII haben: C / VWF: Ag-Verhältnis <0.65 but only 1/16 normal women.

Wenn wir diese zusätzlichen phänotypischen Daten Daten in unsere Risikoanalyse Tabelle übernehmen, dann gilt:

II: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

II: 3 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

Also - in diesem Fall die phänotypischen Daten geändert deutlich die Chancen, dass II: 3 ist ein Träger.

Die Rekombinationsfraktion (θ) eine Abschätzung der Wahrscheinlichkeit der Rekombination stattfindet. In diesem Fall - die Rekombinationsfraktion (θ) beträgt 5% also - wenn wir unsere Risikoberechnungstabelle konstruieren wie zuvor (0,05.):

II: 3 ist ein Träger
[Ereignis eintritt]

II: 3 ist kein Träger
[Ereignis tritt nicht]

und das Risiko von II: 3 kein Träger zu sein, ist:

Was Testen Weiter

Dateninterpretation

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2. Es ist möglich, in großer Tiefe zu gehen und die Komplexität, wenn innerhalb Rasse genetische Risiken zu berechnen. Weiterführende Literatur und einer hervorragenden Überblick über das Thema finden Sie unter: Junge ID. Einführung in die Risikoberechnung in der genetischen Beratung Oxford University Press.

Referenzen

7. Friedman, J. M. - Fisch, R. D. (1980) Die Verwendung von Wahrscheinlichkeits Bäumen in der genetischen Beratung. Clin Genet, 18, 408-412.

12. Maag, U. R. - Gold, R. J. (1975) Eine einfache kombinatorische Verfahren zur genetischen Risiko zu berechnen. Clin Genet, 7, 361-367.