Katalytische asymmetrische Desymmetrisierung nähert sich Cyclopentanen enantiomerenangereicherten - Bio -
Madhu Sudan Manna
Einführung
Fig. 1 Ausgewählte Beispiele für natürliche Produkte chiral fünfgliedrigen Carbocyclus Einheit enthält.
Aufgrund der relativen konformativen Starrheit, sind cyclische Verbindungen häufig als Substrate für Desymmetrisierungsreaktionen bevorzugt, und eine Vielzahl von hoch funktionalisierten enantiomerenangereicherten carbocyclische Verbindungen wurde durch katalytische asymmetrische Desymmetrisierungsreaktionen synthetisiert. In diesem Zusammenhang chirale Cyclohexan-Derivate genossen besondere Aufmerksamkeit. Im Vergleich dazu Desymmetrisierung Routen enantiomerenreinen Cyclopentanen etwas weniger erforschten blieb trotz ihrer weiten Verbreitung in komplexen Zielen (Abb. 1).
Diese Perspektive soll enantiomerenangereicherten Cyclopentanen und deren Derivate einen Überblick über katalytische asymmetrische Desymmetrisierungsreaktionen bereitzustellen führt. Der Inhalt dieses Artikels ist keineswegs umfassend, und die Diskussion auf die gewählte frühere Entwicklungen beschränkt und abgeschlossen mit dem Beitrag aus unserem eigenen Labor.
Katalytische asymmetrische Desymmetrisierung Routen zu chiralen Cyclopentanen
Katalysator gesteuert direkte nucleophile Ringöffnung von achiralen oder Meso Epoxide, Aziridine und Anhydride ist eine der beliebtesten und am häufigsten Desymmetrisierungsreaktionen sucht. 10 Zahlreiche Katalysatoren wurden für diese Reaktionen und führten zur asymmetrischen Synthese einer Vielzahl von chiralen Bausteinen entwickelt. Ganz natürlich bieten diese Reaktionen wichtige und nützliche Wege zu hoch funktionalisierten chiralen Cycloderivate. Dennoch sind diese Desymmetrisierungsreaktionen außerhalb des Umfangs dieser Perspektive gehalten, da sie vorher ausreichend detailliert überprüft wurden.
Einer der früheren Beispiele solchen Desymmetrisierung ist die klassische Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion, eine Prolin-katalysierte enantiogruppenselektive Differenzier 6-enolendo Aldolisierung von Cyclopentan-1,3-dion-1 (Schema 1). 11 Die resultierenden kondensierten bicyclischen Verbindungen (2 oder 3), wurden mit hohen Enantioselektivität erhalten. Unabhängig von dem schlechten mechanistischen Verständnis zu der Zeit seiner Entdeckung, fand diese Reaktion sofortige Anwendung in Steroid und anderen Naturstoffsynthesen, und trägt auch historische Bedeutung als Ursprung der asymmetrischen Enaminkatalyse.
Schema 1 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion: eine enantiogruppenselektive Differenzierung 6-enolendo Aldolisierung.
Enantioselektive Alkohol Schutz diente als beliebte Strategie für die Desymmetrisierung von Meso- und achiralen Alkoholen. 12 Unter den am häufigsten verwendeten Schutzgruppen für Alkohole, Acyl- die am weitesten entwickelt zu diesem Zweck geblieben ist. Entweder Acylierung der freien Alkoholen mittels einer Umesterungsreaktion oder Hydrolyse des entsprechenden Acylderivats der Alkohole eingesetzt wurde, insbesondere unter Enzymkatalyse. Durch die gemeinsame Verwendung dieser beiden Verfahren in bestimmten Fällen, die beide Enantiomere Produkt kann unter Verwendung des gleichen Enzym zugegriffen werden, vorausgesetzt, das Enzym die Enantiopräferenz in beiden Prozessen aufrecht erhält. Während der enantioselektiven Synthese der Kernstruktur des Neocarzinostatin-Chromophor, Hirama et al. vorbereitet, sowohl die Enantiomeren von 4 über Desymmetrisierung von meso 5-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1,4-diol 5 und dessen Derivat diacetat 6 der Lipase Amano AK (Schema 2). 13. In beiden Fällen wurden Monoacetate in ausgezeichneter Ausbeute in im wesentlichen enantiomerenreiner Form erhalten.
Schema 2 Enzymatische Desymmetrisierung von meso -diols von Hirama et al.
Schema 3 Katalytische enantioselektive Silylierung von meso-Diolen von Snapper, Hoveyda und Mitarbeitern.
Reduktive Umwandlungen werden auch für die Desymmetrisierung achiraler oder Meso-Verbindungen verwendet worden. 15 die Anzahl solcher Beispiele ist jedoch sehr begrenzt, insbesondere wenn Cyclopentan-Derivate als Produkt betrachten.
Während die Umwandlung von Torgov des Östron-Synthese in ein enantioselektives Verfahren, Corey und Mitarbeiter entwickelten eine elegante reduktiven Desymmetrisierung von achiralen Diketons Torgov 12a als Schlüsselschritt unter Verwendung einer modifizierten CBS Reduktion (Schema 4). 16 Das resultierende Produkt 13a wurde in hohen Ausbeute und mit ausgezeichneter Enantioselektivität erhalten, wenn Oxazaborolidin 14 wurde als Katalysator verwendet. Ein ähnliches Niveau der Selektivität wurde auch für ein vereinfachtes Substrat 12b beobachtet. Allerdings hat eine detaillierte Rahmen dieses Desymmetrisierung Protokoll nie erforscht worden. Es muss erwähnt werden, dass ähnliche Transformation wird auch unter enzymatischen Bedingungen unter Verwendung von Bäckerhefe 17 und durch Transfer-Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Ru-Katalysators erreicht. 18
Schema 4 Reduktive Desymmetrisierung von Cyclopentan-1,3-dion von Corey et al.
Während die Mehrheit der Desymmetrisierung Prozesse durch bindungsbildenden Transformationen geht, Desymmetrisierung durch Bindungsbruch / Fragmentierung ist ziemlich selten. In Anlehnung an Corey Brefeldin A-Synthese, 19 Jørgensen und Mitarbeiter entwickelten eine asymmetrische Desymmetrisierung-Fragmentierung von meso -cyclopentanon Derivaten 15 (Schema 5). 20 Unter Cinchonaalkaloid abgeleitetes bifunktionelles Thioharnstoff-Katalyse (17 oder 18), meso Epoxycyclopentanone [X = O] und Cyclopropan Cyclopentanon [X = C (CO2 Et) 2] unterzog Fragmentierungs Desymmetrisierende synthetisch vielseitig Cyclopentenonderivaten 16 in hohen Ausbeute mit gutem zu erzeugen zu ausgezeichneten Enantioselektivitäten. Allerdings ist der Umfang dieser Reaktion relativ schmal.
Schema 5 Desymmetrisierung-Fragmentierung der kondensierten bicyclischen Cyclopentanone von Jørgensen et al. 20
Die asymmetrische Desymmetrisierung beschriebenen Reaktionen sind bisher eindeutig Substrat spezifisch und eher schmal im Umfang, zumindest so weit wie die Synthese von enantiomerenangereicherten Cyclopentanen betrifft. In der Tat gibt es nur eine Handvoll Desymmetrisierungsreaktionen, die ein breites Substratspektrum für die Synthese von enantiomerenangereicherten Cyclopentanen anzuzeigen.
Palladiumkatalysierten asymmetrischen allylischen Alkylierung ist eine gut etablierte Strategie für die Synthese einer Vielzahl von chiralen Bausteinen. 21 Diese Strategie hat sich auch für die Synthese von enantiomerenangereicherten fünfgliedrigen Carbocyclen genutzt. Desymmetrisierung von meso zweifach Cyclopentenderivaten erwies sich als äußerst effektive Strategie für diesen Zweck (Schema 6) sein. Anfängliche Bemühungen richteten sich auf die intramolekulare allylische Alkylierung mit meso bis-Carbamaten 19a für die Synthese von kondensierten bicyclischen gerichtet oxazolidin-2-one 20. Verwendung von Trosts Bisphosphinliganden (21) gewährleistet, hoher Ausbeute und ausgezeichneter Enantioselektivität (Schema 6A). 22 In jüngster Zeit eine Reihe von Berichten beschrieben die entsprechende intermolekulare Variante mit verschiedenen Nukleophilen (Schema 6B). Einheitlich 23 hoher Ausbeute und Enantiomerenüberschüsse wurden festgestellt, während die Verwendung von Trost-Ligand 21. Die resultierenden Produkte häufig als Substrate für weitere Pd-katalysierten allylischen Alkylierungsreaktion mit einem zweiten Nucleophil verwendet wurden. 23b, c die Produkte eines solchen Tandemreaktion wurden durch Blechert und Mitarbeiter für die enantioselektive Synthese von tetraponerines angewendet. 23b
Schema 6 Desymmetrisierung von meso-disubstituierte Cyclopentenderivate durch Pd-katalysierten asymmetrischen allylischen Alkylierung.
Schema 7 Desymmetrisierung von Cyclopenten-1,3-dionen durch Cu-katalysierte enantioselektive konjugierte Addition von Dialkylzink von Mikami et al.
Fig. 2 Repräsentative Beispiele für natürliche Produkte sowohl das Butenolid und Cyclopentan-Rest enthalten.
Neben dem breiten Substratspektrum haben wir gezeigt, auch die Robustheit unserer Reaktion auf eine große Anzahl von potentiell konkurrierenden Elektro und Nucleophilen die Robustheit Screening-Protokoll von Glorius et al entwickelt werden. 27 Während die hohen Enantioselektivitäten diastereo- und meist in Gegenwart von verschiedenen Additiven erhalten wurde, keine gewünschte Produktbildung wurde in Gegenwart von aliphatischen Aminen beobachtet. Unser Bericht stellt das erste Beispiel für die Anwendung dieser Robustheit Screening-Protokoll zu einer asymmetrischen Transformation.
Schlussfolgerung
Katalytische asymmetrische Desymmetrisierung wurde und wird auch weiterhin für den Zugriff auf enantiomerenangereicherte chirale Bausteine eine spannende Strategie. Die Anwendung dieser Strategie für die enantioselektive Synthese chiraler fünfgliedrigen Carbozyklen blieb eher sporadisch, vor allem im Vergleich zu ihren sechsgliedrigen Pendants. Wie aus den obigen Beispielen kann eine große Vielfalt von Reaktionen verwendet werden oder meso prochiralen Cyclopentanderivate desymmetrize. In der Tat, wenn scheinbar unspektakuläre Transformationen, für Symmetriebrechung verwendet, eröffnen können Wege zur Erreichung komplexe Ziele. In ähnlicher Weise Mangel von gut etablierten Methoden der asymmetrischen Katalyse in Desymmetrisierende Meso oder prochirale Substrate sollten auch weiterhin die Motivation hinter besser mechanistischem Verständnis und die Entwicklung neuer chiraler Katalysatoren. Anregende Fortschritte in diese Richtungen können in den kommenden Jahren zu erwarten.
Während die Erzeugung einer großen Anzahl von Stereozentren (und damit stereochemische Diversity) durch Desymmetrisierung kann als Vorteil angesehen werden, sollte ein ideale Desymmetrisierung Schaffung von neuen Stereozentren vermeiden und dennoch durch den fortschreitenden synthetisch bindungsBildungsSchritt ablaufen würde. Die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion stellt wahrscheinlich das erfolgreichste Beispiel für einen solchen Desymmetrisierung Reaktion. Seine enorme Anwendung in der Synthese von Steroiden und anderen natürlichen Produkten zeigt deutlich, dass solche Reaktionen sehr lohnend sein könnten. Allerdings, Planung und Realisierung dieser Art von Reaktionen mit einem geeigneten Grad an Stereokontrolle ist äußerst anspruchsvoll. Daher ist es keine Überraschung, dass die Beispiele für solche Reaktionen sind selten. die rasche Expansion der asymmetrischen Katalyse in Bezug auf neue Konzepte und Katalysatoren Betrachtet man kann die Entstehung von mehr diese Art von Transformation in nicht allzu ferner Zukunft zu erwarten.
Insgesamt durch das Auftreten einer großen Anzahl von katalytischen asymmetrischen Transformationen geht, wäre es überraschend, wenn sie auf die Ergebnisse von mehr Desymmetrisierung Protokollen einschließlich der Bereitstellung von enantiomerenangereicherten Cyclopentanen nicht beitragen.